IgM - 루에 그룹

Nature Communications 14권, 기사 번호: 5191(2023) 이 기사 인용

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현재 사용 가능한 많은 COVID-19 백신 및 치료제는 새로 출현한 SARS-CoV-2 변종에 효과적이지 않습니다. 여기에서 우리는 SARS-CoV-2의 세포 수용체인 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)의 금속 효소 도메인을 IgM 유사 흡입성 분자(HH-120)로 개발했습니다. HH-120은 높은 결합력으로 SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질에 결합하고 알려진 모든 우려되는 SARS-CoV-2 변종에 대해 강력하고 광범위한 중화 활성을 부여합니다. HH-120은 설치류 및 원숭이 호흡기 전달에 적합한 공기역학적 특성을 달성하는 흡입 제제로 개발되었으며, 에어로졸 흡입을 통해 HH-120을 조기에 투여하면 다음과 같은 바이러스에 감염된 수컷 골든 시리아 햄스터의 바이러스 부하 및 폐 병리학 점수가 크게 감소하는 것으로 나타났습니다. SARS-CoV-2 조상 균주(GDPCC-nCoV27) 및 델타 변종. 우리의 연구는 HH-120(분자량(MW) ~ 1000kDa)과 같은 대규모 생물학적 제제의 흡입 전달에 의미 있는 발전을 제시하고 HH-120이 SARS-CoV-2에 대해 효과적이고 안전하며 편리한 약제 역할을 할 수 있음을 보여줍니다. 변형. 마지막으로, 바이러스 수용에서 ACE2의 알려진 역할을 고려할 때, HH-120은 추가적인 응급 코로나바이러스에 대해 효과적일 가능성이 있다고 생각할 수 있습니다.

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)로 인한 대규모 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)와 백신 접종 후 바이러스 감염에 대한 차선책 보호 효능은 다음과 같은 변종 출현의 비옥한 기반을 제공했습니다. SARS-CoV-2의 수용체 결합 도메인(RBD)1을 표적으로 하는 중화 항체로부터의 탈출 능력과 전달성 증가를 포함한 적응적 이점이 있습니다. 현재 널리 퍼져 있는 Omicron 변종은 S 단백질에 30개 이상의 돌연변이를 갖고 있으며2,3 회복기 환자 또는 백신 접종을 받은 개인의 혈청에 의한 중화에 현저하게 저항합니다2,3,4. 이러한 변종은 또한 다양한 에피토프의 SARS-CoV-2 중화 항체 대부분을 탈출합니다2,3,4. 특히, 2021년 FDA로부터 경증~중등도 코로나19 치료를 위해 긴급 사용 승인(EUA)을 받은 세 가지 항체 요법(밤라니비맙 + 에테세비맙, 카시리비맙 + 임데비맙, 소트로비맙)은 이제 다음 치료에 사용이 제한되었습니다. 취약한 SARS-CoV-2 변종으로 인한 감염(즉, Omicron 변종이 아님)5. 2021년 12월 FDA로부터 EUA를 승인받은 두 개의 소분자 경구 항바이러스제(몰누피라비르 및 팍슬로비드)는 입원 시 산소 요법이 필요하지 않은 Omicron 변종에 감염되고 입원한 환자에게 임상적 이점을 보여주었습니다6. 그러나 각각에는 고유한 한계가 있습니다. Molnupiravir는 잠재적인 숙주 돌연변이 유발 위험이 있으며 잠재적으로 SARS-CoV-2 돌연변이 빈도를 증가시킬 수 있습니다7,8. Paxlovid(Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir)는 Ritonavir의 CYP3A 유도 효과로 인해 약물 간 상호 작용을 위한 약물 사용이 금지되어 광범위한 사용이 제한됩니다9. 더욱이, 최근 연구에서는 65세 미만 환자에 대한 팍슬로비드의 효과가 제한적이라고 보고했습니다10.

바이러스의 변이와 집단면역의 구축과 함께 코로나19의 주요 증상도 조상균에 의한 중증급성호흡기증후군에서 델타 변종을 거쳐 최근에는 경증~중등도 상부 호흡기 증후군으로 진화하고 있다. Omicron 변종11,12으로 인한 호흡기 증상. 그럼에도 불구하고 호흡기계는 여전히 바이러스의 주요 표적입니다. SARS-CoV-2는 다른 장기도 감염시킬 수 있지만 이는 일반적으로 상대적으로 심각한 경우나 후기 단계의 코로나1913에서만 발생합니다. 따라서, 이상적으로는 흡입을 통해 상기도 및 폐에 직접적으로 효능을 부여하는 항COVID-19 제제는 단클론 항체 또는 기타 전달에 일반적으로 사용되는 전신 전달 경로(예: 정맥 투여)에 비해 우수한 임상 효능을 가능하게 할 수 있습니다. 순환계에서 폐로 다소 비효율적으로 운반되는 대규모 생물학적 제제(폐 내 농도는 순환계 농도보다 500~10,000배 낮음14).

1 × 10−12 M) and confers ~88–265 fold higher neutralization activity than a human IgG1 Fc-tagged bi-valent ACE2 (hACE2-hIgG1) against ancestral strain (IVDC-QD-11-2P2) infection of Vero cells, with an IC50 (half maximal inhibitory concentrations) of 20–60 ng/mL (IC90 of 180–540 ng/mL). HH-120 confers broad-spectrum and potent neutralization activity against all tested (more than 30) pseudotyped SARS-CoV-2 variants, including the Omicron variants. Importantly, HH-120 can be formulated as an aerosol inhalation for direct pulmonary delivery, thus allowing rapid action, high local concentration in respiratory tract (especially in lungs), and minimal adverse systemic effects. In golden Syrian hamster infection models with the ancestral strain (GDPCC-nCoV27) and Delta variant SARS-CoV-2 virus, inhalation of aerosolized HH-120 for early treatment resulted in potent antiviral effects, reducing lung pathology scores and leading to ~3 log reductions in viral loads (assessed as genomic RNA (gRNA), subgenomic RNA (sgRNA), and infectious viral titers). Preclinical toxicological studies in rats and cynomolgus monkeys demonstrate that HH-120 can be safely inhaled, supporting further clinical development of HH-120 into a safe, convenient, and efficacious agent fighting against variants of SARS-CoV-2 that cause COVID-19, and potential threats caused by additional ACE2-utilizing coronaviruses that may emerge in the future./p>

96% as determined by size exclusion high performance liquid chromatography (SEC-HPLC) analysis and size-exclusion chromatography coupled with multi-angle light scattering (SEC-MALS). The purified HH-120 showed as one major band with an apparent MW of around 150 kDa on reducing SDS-PAGE (Fig. 1b). Native-PAGE revealed three adjacent bands with an apparent MW of around 1000 kDa, likely representing hexamers, pentamers, and tetramers, respectively, collectively referred to as “Oligomer”; Native-PAGE also revealed two bands with sizes corresponding to theoretical MW of trimers and dimers, probably formed owing to the heating procedure caused oligomeric disassembly (Fig. 1b). The purity of HH-120 oligomer ranged from 96.2% to 99.5% with different batches when analyzed using SEC-HPLC. One batch showed a 97.39% purity represented by a main peak in SEC-HPLC; the impurities were <3% and included two small peaks for high molecular weight proteins (HMWPs) and a small peak for low molecular weight proteins (LMWPs) (Fig. 1c)./p>90% neutralization of viral infection at a fourfold dilution (Fig. 4g). These results are consistent with the prediction based on in vitro IC90 values and PK results in rats and hamsters, further support that aerosolized HH-120 can be effectively deposited and exert neutralizing activity in the lungs of hamsters. Choosing a treatment regime of 15 min inhalation of HH-120 (nebulized from 5 mg/mL HH-120 solution) at a dosing frequency of twice daily (BID, every 12 h) should be suitable for in vivo efficacy studies./p>

5 indicates a large number of cells infiltrated into the alveolar cavity; the alveolar cavity disappeared; the septum fused, and a transparent membrane was formed on the alveolar wall. Five fields of each section were randomly chosen for evaluation of histopathological changes according to the scoring system above. Histopathological changes of the lung from every hamster were graded based on thickening or consolidation of pulmonary septum, bleeding of pulmonary septum, infiltration of inflammatory cells, vascular thrombosis and distribution area of dust cells. The total score of each index is the final score of histopathological changes for each hamster./p>