cGAS

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측정항목 세부정보

낮은 등급의 염증은 노년기의 특징이자 노화 관련 장애 및 질병의 핵심 동인입니다1. 다양한 요인이 노화 관련 염증에 기여할 수 있습니다2; 그러나 비정상적인 염증 신호를 전달하는 분자 경로와 자연 노화에 미치는 영향은 아직 불분명합니다. 여기서 우리는 DNA3의 면역 감지를 매개하는 cGAS-STING 신호 전달 경로가 노화 중 만성 염증과 기능 저하의 중요한 동인임을 보여줍니다. STING을 차단하면 노화된 인간 세포와 조직의 염증 표현형을 억제하고, 여러 말초 기관과 생쥐의 뇌에서 노화 관련 염증을 약화시키며, 조직 기능을 향상시킵니다. 노화된 뇌에 초점을 맞춰 STING의 활성화가 반응성 소교세포 전사 상태, 신경변성 및 인지 저하를 유발한다는 사실을 밝힙니다. 교란된 미토콘드리아에서 방출된 세포질 DNA는 오래된 소교세포에서 cGAS 활성을 유도하여 cGAS-STING 신호가 노화된 뇌에 관여하는 메커니즘을 정의합니다. cGAS 기능 획득 마우스 모델의 소교세포와 해마에 대한 단일 핵 RNA 시퀀싱 분석은 소교세포에서 cGAS의 참여가 노화 관련 전사 소교세포 상태를 지시하여 방관자 세포 염증, 신경독성 및 기억 능력 손상을 초래하는 데 충분하다는 것을 보여줍니다. 우리의 연구 결과는 말초 기관과 뇌의 노화 관련 염증의 동인으로 cGAS-STING 경로를 확립하고 노년기 동안 신경 퇴행 과정을 중단시키는 잠재적 전략으로 cGAS-STING 신호 전달을 차단한다는 것을 보여줍니다.

노화는 유기체의 체력 감소를 특징으로 하며 다양한 질병에 대한 감수성을 증가시킵니다. 여러 항상성 메커니즘의 손상된 기능이 독립적으로 노화 과정에 기여할 수 있지만, 그 중 다수는 노화 관련 쇠퇴를 유발하는 비정상적인 염증 상태를 생성하는 데 집중됩니다1. 실제로, 노화 관련 염증의 약화는 노화에 대한 (약리학적) 개입이 유익한 효과를 발휘하는 일반적인 메커니즘으로 나타났습니다4.

염증은 일반적으로 선천성 면역체계의 패턴 인식 수용체의 결합에 의해 유발됩니다. 우리와 다른 사람들은 이전에 노화의 특징인 세포 노화 조절에서 cGAS-STING 경로의 역할을 설명했습니다5,6,7,8. 그러나 cGAS-STING 경로가 인간 조직의 세포 노화 또는 생체 내 노화 관련 염증 및 기능 장애에 직접적으로 기여하는지 여부는 불분명합니다.

연령 관련 표현형에서 cGAS-STING 경로의 역할을 연구하기 위해 우리는 먼저 선택적이고 내약성이 좋은 소분자 억제제 H-151(참조 9)에 의한 STING의 급성 억제가 노화의 염증 반응을 억제할 수 있는지 여부를 테스트했습니다. 노화 관련 염증을 연구하기 위한 패러다임 in vitro 모델인 세포.10(확장 데이터 그림 1) 이전 연구를 확장하면5,6,7, H-151 매개 STING 억제는 다른 비염증성 특징에 영향을 주지 않으면서 다양한 노화 상황에서 여러 전염증성 유전자와 I형 인터페론(IFN) 자극 유전자(ISG)의 유도를 효율적으로 억제했습니다. 노화 세포의 11 (그림 1a, b 및 확장 데이터 그림 2a-e). 완전히 노화된 세포에서 STING의 RNA 간섭 표적화는 H-151에 의한 약리학적 억제와 비교하여 유사한 결과를 나타냈습니다(확장 데이터 그림 2f). 지방 조직에 노화 전지방세포가 축적되어 있는 비만인 개인의 인간 지방 조직 체외 이식편을 사용하여 우리는 H-151에 의한 STING 억제가 조직 수준에서 노화 세포의 전염증 신호 방출을 억제한다는 것을 확인했습니다(확장 데이터 그림 3). 이러한 데이터는 세포와 인간 조직 모두에서 STING의 억제가 노화 동안 염증의 주요 원인인 노화 세포의 염증 반응을 차단할 수 있음을 입증합니다8.